Introdução: Pacientes com síndrome de Marfan (SM), uma doença causada pela mutação do gene da fibrilina-1, são vulneráveis à disfunção cardíaca induzida por regurgitação valvar ou por alterações na sinalização mecânica da matriz extracelular de cardiomiócitos. Previamente, mostramos que o metotrexato (MTX) associado à nanopartícula lipídica (LDE) têm potente ação antiinflamatória e antiproliferativa. Quando incorporado à LDE, a captação celular do MTX aumenta inúmeras vezes em comparação com a captação do MTX em sua formulação comercial e a toxicidade do medicamento é diminuída. Em ratos submetidos ao infarto agudo do miocárdio, a LDE-MTX foi capaz de reduzir a inflamação, aumentou a angiogênese e melhorou a função cardíaca.
Objetivo: Investigar se o tratamento com LDE-MTX pode prevenir o desenvolvimento da disfunção do ventrículo esquerda (VE) em camundongos com SM.
Métodos: Camundongos mgΔloxPneo para SM e camundongos selvagens foram alocados em 3 grupos de tratamentos: apenas LDE; MTX em sua formulação comercial; LDE-MTX. O tratamento ocorreu semanalmente na dose de 1mg/kg ip, entre o 3º e o 6º mês de vida, período em que é observado o desenvolvimento da disfunção diastólica do VE. Após 12 semanas, os animais foram submetidos à ecocardiografia, morfometria e expressão proteica do VE.
Resultados: O tratamento com LDE-MTX não alterou a disfunção diastólica do VE e a desorganização e rupturas das fibras elásticas nas artérias coronárias dos camundongos SM. Entretanto, o tratamento com LDE-MTX preservou a massa do VE, através da diminuição da espessura do septo interventricular e da parede posterior e reduziu a fração do volume de colágeno nas regiões subendocárdica, intersticial e dos músculos papilares. Houve menor expressão proteica do fator pró-apoptótico caspase 3 e do fator induzível por hipóxia 2α, enquanto a expressão do fator de crescimento endotelial vascular foi maior no grupo LDE-MTX. O aumento da biodisponibilidade da adenosina intracelular em animais SM tratados com LDE-MTX foi sugerido pela maior expressão do receptor A1 de adenosina. Não houve diferença na expressão proteica da via de sinalização celular TGF-β, ERK e SMAD3 entre os SM.
Conclusão: Apesar do tratamento com LDE-MTX não ter efeito sobre a disfunção diastólica do VE em camundongos SM, o tratamento melhorou a hipertrofia do VE e aumentou a angiogênese que contribuiu para diminuição de isquemia celular e de fibrose no VE. Portanto, o tratamento com LDE-MTX teve claros efeitos benéficos nas alterações celulares da miocardiopatia do VE de camundongos com SM.
